各種組蛋白

2014-04-23 11:30 來(lái)源：http://m.elinglong.com/ 閱讀：次

破譯“組蛋白密碼”識(shí)別新機(jī)制

圖1. a) 組蛋白H3.3K36me3被ZMYND11串聯(lián)Bromo-ZnF-PWWP結(jié)構(gòu)域識(shí)別；b)組蛋白H3“K4me3-R8me2a”被Spindlin1串聯(lián)Spin/Ssty結(jié)構(gòu)域組合識(shí)別。

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　　發(fā)表在《天然》上的論文在原子水平精致闡釋了一種腫瘤抑制因子ZMYND11應(yīng)用其串聯(lián)“Bromo-ZnF-PWWP”構(gòu)造域識(shí)別組蛋白變體H3.3K36me3修飾的分子機(jī)制（圖1a）。功能實(shí)驗(yàn)與生物信息學(xué)剖析進(jìn)一步表明ZMYND11通過(guò)辨認(rèn)組蛋白H3.3K36me3修飾，在轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)程度抑制了腫瘤發(fā)生相干基因的適度表白，進(jìn)而克制腫瘤產(chǎn)生。該論文首次揭示誕生物體內(nèi)存在組蛋白變體特異的甲基化識(shí)別蛋白。這種對(duì)組蛋白變體和甲基化潤(rùn)飾類型的雙重識(shí)別，是組蛋白修飾識(shí)別機(jī)制上的新亮點(diǎn)，體現(xiàn)了真核生物表觀遺傳調(diào)控的龐雜性和主要性。本論文是在清華大學(xué)李海濤實(shí)驗(yàn)室，美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森癌癥核心的施曉冰助理傳授實(shí)驗(yàn)室以及美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的李蔚助理教學(xué)實(shí)驗(yàn)室的通力合作下實(shí)現(xiàn)的。全部研究涵蓋了結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)，和功效基因組學(xué)等內(nèi)容，充足體現(xiàn)了當(dāng)前性命迷信研究中多學(xué)科深度穿插的趨勢(shì)。作為獨(dú)特通信作者，李海濤課題組負(fù)責(zé)論文中的結(jié)構(gòu)生物學(xué)跟生物物理聯(lián)合試驗(yàn)局部。李海濤課題組博士后李元元為本文共同第一作者，實(shí)驗(yàn)室研討助理任永峰參加了該項(xiàng)工作。

　　文章鏈接：

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　　發(fā)表在《基因與發(fā)育》雜志上的論文報(bào)導(dǎo)了Spindlin1蛋白特異識(shí)別一種新型組蛋白甲基化修飾組合H3“K4me3─R8me2a”的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并結(jié)合細(xì)胞生物學(xué)研究，探討了該識(shí)別在結(jié)腸癌Wnt信號(hào)通路中的激活調(diào)控作用（圖1b）。Spindlin1是Spin/Ssty家族成員之一，參與細(xì)胞周期的調(diào)控，在多種腫瘤中高表達(dá)。結(jié)構(gòu)研究表明Spindlin1分離通過(guò)串聯(lián)Spin/Ssty結(jié)構(gòu)域2和1特異性識(shí)別組蛋白H3K4me3和H3R8me2a甲基化修飾；利用等溫量熱滴定法測(cè)定該識(shí)別的結(jié)合常數(shù)高達(dá)45納摩爾，是目前已報(bào)導(dǎo)的結(jié)協(xié)力最強(qiáng)的組蛋白修飾識(shí)別事件，充分顯示了組蛋白修飾多價(jià)態(tài)識(shí)別的潛力。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤特別研究員和生命科學(xué)院吳畏教授是本論文共同通訊作者；醫(yī)學(xué)院2010級(jí)博士研究生蘇曉楠和生命科學(xué)學(xué)院博士后朱貴欣為該論文共同第一作者；清華大學(xué)生命科學(xué)院2010級(jí)本科生（清華學(xué)堂班）學(xué)生丁霄哲同窗是本論文第三作者。本論文協(xié)作研究小組還包括美國(guó)密歇根大學(xué)竇亞麗副教授，北京生命科學(xué)研究所的朱冰研究員等。

　　清華消息網(wǎng)3月4日電清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院基本醫(yī)學(xué)系和結(jié)構(gòu)生物學(xué)中央李海濤課題組日前在國(guó)際威望學(xué)術(shù)期刊《做作》（Nature, 2014年3月2日）和《基因與發(fā)育》（Genes & Dev，2014年3月3日）在線發(fā)表兩篇論文，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)角度解析組蛋白甲基化修飾識(shí)別新機(jī)制，進(jìn)一步揭開(kāi)盤根錯(cuò)節(jié)的表觀遺傳調(diào)控（epigenetic regulation）的神秘面紗。

清華李海濤課題組在《自然》和《基因與發(fā)育》持續(xù)發(fā)文

　　真核生物基因表達(dá)調(diào)控不僅依附于特定的DNA 序列元件，而且還受到特定組蛋白翻譯后修飾的精細(xì)調(diào)節(jié)。目前鑒定出的組蛋白修飾化學(xué)類型已超過(guò)25種，包含甲基化，酰基化，磷酸化等。這些組蛋白修飾及其組合被以為構(gòu)成一組狹義上的“組蛋白密碼”，是表觀遺傳調(diào)控的重要機(jī)制之一。此外，各種組蛋白（H1，H2A, H2B，H3和H4）還廣泛存在不同的序列變體。組蛋白變體和組蛋白修飾賦予組蛋白宏大的信息荷載才能，介入形成一層超出DNA序列的表觀遺傳信息，在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)及基因抒發(fā)調(diào)控等進(jìn)程中起著要害作用。目前發(fā)明良多疾病與組蛋白修飾異樣有著十分重要的關(guān)系，因而研究組蛋白修飾的發(fā)生，打消以及讀取機(jī)制，對(duì)深刻懂得基因功能調(diào)控機(jī)制以及疾病的發(fā)生和醫(yī)治等都有側(cè)重要意思。

　　李海濤博士于2010年1月受聘為清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院特殊研究員，重要從事結(jié)構(gòu)表觀遺傳學(xué)研究。他曾于2007年與配合者洛克菲勒大學(xué)C. David Allis教授一起在《自然綜述：分子細(xì)胞生物學(xué)》（Nat Rev Mol Cell Biol 8: 983-994）撰寫綜述正式提出組蛋白修飾的多價(jià)態(tài)組合識(shí)別學(xué)說(shuō)；并于2011年分辨在《自然-結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)》（Nat StructMolBiol 18: 769-776）（通訊作者）和《細(xì)胞》（Cell 145： 692-706）（第二作者）雜志發(fā)表論文報(bào)導(dǎo)人類ATRX綜合征蛋白特異識(shí)別組蛋白H3“K4me0-K9me3”甲基化修飾組合，以及人類BPTF蛋白在核小體水平特異識(shí)別組蛋白H3甲基化和H4乙酰化修飾組合的研究成果。本次工作是時(shí)隔兩年多后，李海濤課題組在組合型組蛋白修飾識(shí)別方面作出的新沖破。相關(guān)研究結(jié)果不僅有助于揭示組蛋白修飾調(diào)控和人類疾病與健康的關(guān)聯(lián)，也為后續(xù)表觀遺傳因子靶向的小分子藥物開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

供稿：醫(yī)學(xué)院　編纂：襄樺

　　以上研究得到科技部973打算，國(guó)度基金委天然科學(xué)基金，教導(dǎo)部新世紀(jì)優(yōu)良人才方案，清華大學(xué)221人才規(guī)劃，中國(guó)博士后科學(xué)基金，清華-北大生命科學(xué)結(jié)合中央等贊助。衍射數(shù)據(jù)收集得到上海同步輻射光源以及北京同步輻射光源的鼎力支撐與幫助,清華總裁研修。

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