楊茂君等《細(xì)胞研討》發(fā)文說明TRIM家族泛素銜接酶的機(jī)制 -編號:P

2015-02-06 10:21 來源：http://m.elinglong.com/ 閱讀：次

　　清華消息網(wǎng)4月16日電 4月11日，清華大學(xué)生命學(xué)院楊茂君教授研究組在Cell Research（細(xì)胞研究）上在線發(fā)表了學(xué)術(shù)論文Structural insight into the TRIM family of ubiquitin E3 ligases（TRIM泛素連接酶家族蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究）。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊茂君教授為本文的通訊作者，生命學(xué)院博士研究生李洋，吳涵和卓微為共同第一作者。

　　迄今為止在人類基因組中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近80個(gè)TRIM家族蛋白，其中良多被證明具有泛素連接酶活性而介入機(jī)體的各種生命運(yùn)動(dòng)。TRIM家族蛋白的N端含有相對保守的三個(gè)結(jié)構(gòu)域，分辨是鋅指結(jié)構(gòu)域，B-box結(jié)構(gòu)域以及螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域，而它們的C端則不是特殊保守。

說明TRIM家族泛素銜接酶的作用機(jī)制

　　文章報(bào)道了TRIM69中螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域的高分辯晶體結(jié)構(gòu)，并通過生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等手腕體系地闡明了此類蛋白質(zhì)家族在底物辨認(rèn)及泛素轉(zhuǎn)移等進(jìn)程的分子機(jī)制，為懂得TRIM家族蛋白質(zhì)在自然免疫、腫瘤產(chǎn)生、細(xì)胞分化、個(gè)體發(fā)育及細(xì)胞凋亡等過程中的調(diào)控機(jī)制提供了新的視點(diǎn)。

清華性命學(xué)院楊茂君教學(xué)研究組在《細(xì)胞研討》上發(fā)表學(xué)術(shù)論文

C．同源二聚體及異源二聚體蛋白體外泛素化成果

　　楊茂君教授研究組從2008年起，針對蛋白質(zhì)泛素化系統(tǒng)中的癥結(jié)科學(xué)識(shí)題在結(jié)構(gòu)和功能方面進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，獲得了部門研究結(jié)果。先后在 Molecular Cell （2010）；Protein & Cell（2011）；J Biol Chem（2013）；Nature（2014）及 Cell Research（2014）等雜志發(fā)表系列論文，為深刻理解蛋白質(zhì)泛素化在調(diào)控疾病發(fā)生及發(fā)展過程中的作用機(jī)制提供了重要線索。

D．TRIM家族蛋白N端存在守舊的EE motif

　　清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高寧傳授及其博士研究生張一小，陳曄光教授及其博士研究生程敏章也參加了該研究工作。中國醫(yī)學(xué)迷信院基本醫(yī)學(xué)研究所王琳芳院士跟中國科學(xué)院動(dòng)物研究所的李衛(wèi)研究員為本文獨(dú)特通信作者。上海同步輻射光源(SSRF)BL17U1線站為數(shù)據(jù)收集供給了及時(shí)有效的支撐。該系列研究取得國度天然科學(xué)基金委重點(diǎn)名目（31030020）的支持。

A．TRIM69螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)

圖示TRIM69螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)及TRIM家族蛋白模型

　　聯(lián)合以往的研究，作者提出了TRIM家族蛋白形成同源或異源二聚體的模型。并根據(jù)一系列的體內(nèi)和體外體內(nèi)外細(xì)胞及生化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了TRIM家族蛋白施展泛素連接酶功能的“組合拳”模型，即兩端的RING結(jié)構(gòu)域協(xié)同發(fā)揮作用。此外，以往的研究顯示鋅指結(jié)構(gòu)須要形成二聚體才干發(fā)揮功效，在該研究中發(fā)現(xiàn)只保存一真?zhèn)€鋅指結(jié)構(gòu)域的異源二聚體蛋白也具有活性，這對鋅指結(jié)構(gòu)域以及TRIM家族蛋白都是一個(gè)主要的新發(fā)現(xiàn)。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)大局部的TRIM家族成員的N端都含有一個(gè)保守的重要有兩個(gè)谷氨酸組成的酸性區(qū)域，通過谷氨酸漸變蛋白的體內(nèi)體外泛素化實(shí)驗(yàn),清華師資，證實(shí)了這兩個(gè)酸性氨基酸對單個(gè)RING結(jié)構(gòu)域具備泛素轉(zhuǎn)移酶的活性起到重要作用。這些發(fā)現(xiàn)對于今后研究TRIM家族蛋白的生物學(xué)功能擁有重要的領(lǐng)導(dǎo)意思。

供稿：生命學(xué)院　編纂：襄樺

　　在以往的研究中，對螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域的研究是絕對較少的，有研究顯示該結(jié)構(gòu)域很有可能是用來介導(dǎo)TRIM家族蛋白造成同源寡聚體或者異源寡聚體。楊茂君教授試驗(yàn)室通過X-射線晶體衍射的方式解析了TRIM69的螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域的高辨別率晶體結(jié)構(gòu)。解析的螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域構(gòu)成長達(dá)168埃的反向平行的二聚體，該結(jié)構(gòu)的解析徹底顛覆了之前所有對于TRIM家族作用機(jī)制的論文中的TRIM蛋白形成正向平行的模型。通過生物信息學(xué)對已有的TRIM家族蛋白螺旋-螺旋構(gòu)造域進(jìn)行氨基酸序列比對，發(fā)明穩(wěn)固二聚體結(jié)構(gòu)的要害氨基酸在所有TRIM家族蛋白中是十分保守的。

B．同源二聚體及異源二聚體蛋白模型

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